Tesamorelin: vodič kroz peptid

Sam GHRH opisan je 1982. godine, i to dvaput iste jeseni: dve nezavisne grupe izolovale su ga iz tumora pankreasa, a prvi od ta dva rada opisao ga je kao peptid od 44 aminokiselinska ostatka. U starijim zapisima isti molekul nosi i imena GRF i somatokrinin, o čemu je reč niže.

Tesamorelin je sintetički analog koji taj lanac ponavlja u punoj dužini, sa amidovanim krajem, i na prvom ostatku N-kraja nosi pripojen acilni ostatak trans-3-heksenske kiseline. U pretkliničkim radovima jedinjenje je vođeno pod razvojnom oznakom TH9507, a tu karakterizaciju objavili su istraživači kanadske kompanije Theratechnologies. Materijal se dobija hemijskom sintezom. Sastav pojedinačne serije zavisi od proizvodnje, a ne od naziva jedinjenja, pa se kod dobavljača za tu seriju traži analitički nalaz — tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) za čistoću i masena spektrometrija za identitet. Dok takav nalaz ne stoji uz seriju, navedena čistoća je deklaracija dobavljača, a ne izmerena vrednost.

Tabela specifikacija uz ovaj vodič nosi dva podatka: deklarisanu čistoću i oblik u kom materijal stiže. Deklarisana čistoća je udeo imenovanog jedinjenja u materijalu, a ne sud o kvalitetu — ostatak do sto odsto čine tragovi samog postupka proizvodnje i prečišćavanja, a ne neko drugo jedinjenje. Podatak o obliku kaže šta je fizički u bočici, pa se i pre otvaranja zna da li je unutra suv prah ili gotov rastvor. Uslovi čuvanja nisu kataloški podatak; o njima je reč niže, u odeljku o rukovanju i čuvanju.

Da bi se videlo čemu služi acilna grupa, treba pogledati kako se prirodni GHRH razlaže. Rad iz 1989. godine pokazao je da ga u plazmi prvo preseca dipeptidil-peptidaza IV, i to tačno na vezi između drugog i trećeg ostatka — jednako i kod skraćenih oblika lanca. Isti rad pokazao je i da zamena na prvom ili na drugom mestu taj presek sprečava: enzim traži početak lanca određenog oblika.

Tesamorelin je izmena tog istog kraja. U pretkliničkoj karakterizaciji oznake TH9507 opisan je kao otporan na tu peptidazu, sa usporenim razlaganjem u plazmi u odnosu na nemodifikovani hormon. Drugi analozi u katalogu polaze od skraćenog lanca od 29 ostataka, a jedan od njih na taj lanac dodaje i grupu koja se vezuje za albumin. Poređenje po dužini lanca, modifikaciji i vezivanju za albumin stoji u tabeli uz vodič za CJC-1295 sa DAC.

Tri imena pokrivaju isti molekul u tri sloja literature. Razvojna oznaka je TH9507 i pod njom stoji pretklinička karakterizacija; međunarodni nezaštićeni naziv je tesamorelin i on preovlađuje u novijim radovima; poneki zapis molekul opisuje formulom imena izvedenom iz samog hormona, kao analog oblika hGRF(1-44).

Sam hormon ima sopstvenu zbrku naziva, nasleđenu iz 1982. godine. Radovi iz te godine pišu o faktoru koji oslobađa hormon rasta (GRF), jedna grupa predložila je tada i ime somatokrinin, a odrednica koja se ustalila jeste GHRH. PubMed sva tri naziva svodi na isti pojam, kao i tesamorelin i TH9507, pa pretraga po bilo kojem od njih vraća približno isti skup; razlika se vidi u naslovima, gde stariji rad piše GRF, a noviji GHRH.

Okvir u kojem se ovaj peptid pojavljuje jeste biologija GHRH i njegovog receptora. Deo radova bavi se upravo pitanjem postojanosti molekula: razgradnja prirodnog hormona praćena je u uzorcima plazme, a pretklinička karakterizacija oznake TH9507 poredila je brzinu tog razlaganja sa razlaganjem nemodifikovanog lanca. To su merenja na biološkom materijalu izvan organizma.

Srodna jedinjenja iz iste grupe razmatraju se uporedo: analog vezan za albumin opisan je 2005. godine kao oblik skraćenog lanca od 29 ostataka sa dodatkom koji se kači za belančevinu plazme. Radovi o punom i o skraćenom lancu zato se čitaju zajedno, kao dva rešenja za isti problem razgradnje.

Sve navedeno ostaje u pretkliničkom okviru: in vitro postavke i životinjski modeli, u kojima je jedinjenje ono što se ispituje. Nikakav efekat se ovde ne tvrdi.

Osim acilne grupe na N-kraju, tesamorelin ponavlja prirodni lanac od 44 ostatka bez izmena (Ferdinandi i sar., 2007), pa zadržava i asparagin prirodnog hormona. Za analoge GHRH u neutralnom vodenom rastvoru opisana je razgradnja upravo deamidacijom asparagina (Friedman i sar., 1991): rastvor je zato oblik za kratak rad, a ne za duže čuvanje.

Celovit postupak rekonstitucije i režim čuvanja pre i posle rastvaranja isti su za sve liofilizovane artikle u katalogu i opisani na stranici proizvoda, u odeljku „Isporuka, rekonstitucija i čuvanje”.